Google DeepMind 发布 AlphaGenome 2：预测 DNA 变异对特定细胞类型的影响

2026年11月11日 科学

Adam Gayoso、Natasha Latysheva、Pushmeet Kohli 和 Žiga Avsec

我们的下一代 DNA 序列模型将单细胞生物学与人类遗传学连接起来，预测遗传变异如何影响数百种人类细胞类型。

今天，我们宣布推出 AlphaGenome 2，我们的下一代模型，它能预测 DNA 序列及其变异如何影响特定的人类细胞类型，为科学家提供揭示疾病细胞层面驱动因素的强大新工具。

细胞是生命的基石。我们体内的每个细胞都携带相同的 DNA 蓝图，但每种细胞类型和状态——比如心肌细胞或正在对抗感染的免疫细胞——会开启或关闭不同的基因来完成各自的工作。像人类细胞图谱（Human Cell Atlas）这样的全球项目正在为数百万个细胞绘制这种基因表达图谱，但如何预测细微的 DNA 变异如何影响细胞中的这种表达仍是一个未解难题，而这正是人类性状与疾病的关键驱动因素。

去年，我们发布了 AlphaGenome，用于预测 DNA 变异如何影响大范围组织中的分子活动。我们随后通过 AlphaGenome Atlas 扩展了它的能力，该平台包含对人类基因组中全部 90 亿种可能的单碱基变化的预测。这些工具帮助研究人员对变异效应进行优先级排序和解读，推动了罕见病、复杂性状和基础生物学领域的发现。

通过从大范围组织的平均值聚焦到单个细胞类型和细胞状态，并重新设计模型架构，AlphaGenome 2 在变异预测性能上实现了跨越式提升。重要的是，它让研究人员能够预测在大范围组织模型中会被遗漏的、疾病相关细胞中的变异效应，并能对模型从未见过的细胞和疾病状态做出预测。

与我们之前最先进的模型相比，AlphaGenome 2 能识别出几乎两倍的改变细胞内基因表达的变异。该模型基于 68 种组织中超过 1 亿个单细胞图谱数据训练而成，将静态的细胞图谱转变为人类遗传学的预测引擎。AlphaGenome 2 今日起可通过 AlphaGenome API 用于非商业研究，商业研究则可通过私测版（private preview）使用。

为特定细胞类型重新设计 AlphaGenome

第一代 AlphaGenome 模型接收一段 100 万字母的 DNA 序列，并一次性预测来自多种组织的数千个实验中的特性。这种方法虽然高效，但分散了模型的容量，使其难以捕捉紧密相关的细胞类型之间的细微差异。

为了改进这一点，我们从根本上重新设计了模型处理细胞类型的方式。AlphaGenome 2 不再进行并行预测，而是一个条件模型，每次为一个条件——定义为某种组织、细胞类型或状态——预测 DNA 效应。除了百万字母的 DNA 序列之外，它在架构的每个阶段都将目标生物学条件作为输入。这使它能够学习同一段 DNA 在不同细胞类型中是如何被不同方式读取的。

条件模型还支持跨模态插补，使 AlphaGenome 2 能够预测缺失的实验数据。该模型将细胞的生物学状态与其输出分离开来，因此如果科学家只输入一项测量数据，比如单细胞基因活性，AlphaGenome 2 就能预测未测量的特性，例如染色质可及性。这进而可以帮助研究人员确定接下来优先做哪些实验。

我们使用来自人类和小鼠样本的bulk数据和单细胞数据训练了 AlphaGenome 2，其中包括超过 1.07 亿个单细胞图谱。超越了原模型的bulk组织平均值，AlphaGenome 2 能够解析特化细胞内部的活动——例如不同的心肌细胞或血液免疫细胞——以帮助发现仅在特定细胞类型中起作用的关键 DNA 变异。

该模型预测的 DNA 功能核心实验读数与 AlphaGenome 相同——例如基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性——此外还能预测 DNA 甲基化，这是一个被广泛请求的读数。

最先进的细胞类型预测与变异召回能力

AlphaGenome 2 在预测特定细胞中的基因调控方面显著提升，帮助研究人员精确定位与疾病相关的变异。

• 改进的细胞类型特异性 在其训练数据之外的基因组区域上，AlphaGenome 2 对组织内不同细胞类型之间基因表达差异的解释能力显著提升——能够追踪基因表达的连续变化，例如人类造血干细胞成熟为红细胞和免疫细胞谱系的过程。
• 改进的变异效应预测 在 TenK10K 数据集（一个涵盖 28 种原代免疫细胞类型的大型单细胞图谱）上，AlphaGenome 2 可靠识别出的因果变异数量（30% 对 16%）和有向基因效应数量（43% 对 23%）几乎是原 AlphaGenome（经单细胞数据微调）及其他专用工具的两倍。这种精确性帮助研究人员发现被忽视的候选变异，带来新发现。
• 精确定位与疾病相关的变异 最近一项里程碑式研究表明，一个位于遥远调控开关上的变异通过在肠道免疫细胞（巨噬细胞）中过度激活 ETS2 基因而引发 IBD。通过对肠道中多种免疫细胞类型进行预测，AlphaGenome 2 在计算上重现了这一发现。它找出了这个因果变异，并显示它会选择性地增强肠道巨噬细胞中的 ETS2 基因，而其他细胞类型和基因基本不受影响。

无需重新训练即可分析新的细胞类型和细胞状态

AlphaGenome 2 还能够泛化到全新的单细胞实验，而无需重新训练。科学家只需上传来自几十个细胞的基因活性单细胞 RNA-seq 快照；这些基因活性会被压缩成细胞状态表示，然后用于让模型适配未见过的状态。AlphaGenome 2 可以达到甚至超越直接在这些数据集上训练或微调的模型。

这使得 AlphaGenome 2 能够为新的细胞状态（例如疾病或疫苗接种后出现的细胞状态）预测变异效应和基因调控。例如，给定来自 COVID-19 mRNA 疫苗研究的未见过的单细胞数据，AlphaGenome 2 能够将疫苗激活的免疫 T 细胞与静息状态的细胞区分开来。它还揭示了一个与重症 COVID-19 相关的变异，在细胞处于这种激活状态时对基因活性的破坏更强——这种效应在未激活的细胞中会被漏掉。

连接人类遗传学与单细胞生物学

更好地理解疾病的一种方法是将人类遗传学与细胞生物学联系起来。构建这种联系的一个重要环节，是将全基因组关联研究（GWAS）发现的数千个与性状和疾病相关的变异，与不断增长的人体单细胞图谱连接起来。

为了帮助研究者无需自行进行大规模计算就能建立这些联系，我们预先计算了 AlphaGenome 2 对数百种人类细胞和组织状态下性状相关变异的预测，解决了两大挑战：

• 在真实的人类细胞类型中绘制增强子–基因连接图谱：许多与疾病相关的变异位于被称为增强子的远端调控开关中，使其效应难以追踪。由于实验性 CRISPR 筛选大多使用稳定的实验室培养细胞系，科学家往往缺乏人体特定细胞的这些线路图。AlphaGenome 2 将增强子-基因映射扩展到原代人类细胞类型——例如支持并保护神经元的大脑星形胶质细胞——帮助研究者将调控变异与其靶基因在疾病发生的特定细胞中联系起来。
  
• 精确定位致病的 GWAS 变异及其作用的细胞：全基因组关联研究标记出与疾病相关的宽大 DNA 区段，但研究者并不总能高置信度地找到确切的致病变异、靶基因和细胞类型。在从身高到 2 型糖尿病的多种复杂性状上，AlphaGenome 2 的预计算变异评分有助于精确定位最可能涉及的特定变异和细胞类型。在置信度足够高时，该模型还能准确预测某个变异是上调还是下调某个基因的活性——这是理解该基因如何导致疾病的关键线索。

与科学界共同展望未来

随着科学家在单细胞层面绘制更多的人体图谱，AI 模型将继续变得更加强大。通过我们正在进行的合作，包括与 Wellcome Sanger 研究所研究人员的合作，我们正致力于分析更广泛的人类细胞类型、发育谱系和受扰动的细胞状态。我们期待看到社区各领域的研究者如何利用 AlphaGenome 2 及其改进的细胞类型特异性预测，来揭示遗传变异如何在细胞间发挥作用， 以及这对基础生物学和疾病有何启示。

AlphaGenome 2 以及用于表达调控的交互式 Colab 教程，现可通过 AlphaGenome API 供非商业研究使用，商业研究则可申请私人预览。很快，我们还将在 Google Antigravity——我们的智能体开发平台中发布 AlphaGenome 2 Skills。将 AlphaGenome 2 这类专业模型与 Antigravity 中 Gemini 4 这样强大的智能体科学工具相结合，将帮助科学家加速研究并做出新发现。

我们非常感谢受信测试者社区对 AlphaGenome 2 的反馈，以及众多帮助创建其训练数据集的个人和研究人员。我们希望展示社区可以借鉴的有趣 AlphaGenome 2 用例。请在 11 月 30 日之前通过此 表单与我们联系；入选项目可能有机会获得额外的配额和额度。我们也希望以社区的意见来指导未来的路线图规划，请在我们的社区论坛中分享您的反馈和想法。

请注意，AlphaGenome 和 AlphaGenome 2 仅供研究使用，尚未经过临床或诊断用途的验证或批准。

致谢

核心研究工作有赖于以下人员的贡献：Adam Gayoso、Anne Mottram、Alexander Karollus、Guido Novati、Pavol Drotár、John Reid、Laetitia Meng-Papaxanthos、Adam Kosiorek、Eirini Arvaniti、Vincent Dutordoir、Soham De、Tom Ward、Lai Hong Wong、Matteo Perino、Kyle Taylor、Jun Cheng、Natasha Latysheva、Joshua Pan、Dhavanthi Hariharan、Clare Bycroft、Lauren Nicolaisen、Demis Hassabis、Pushmeet Kohli 和 Žiga Avsec

我们感谢以下人员提供的支持与反馈，包括 Gabriella Stanton、Charlie Taylor、Raina Thomas、Lucas Tenório、Antonio García、Joseph Powell、Angli Xue、Trygve Bakken、Nelson Johansen、Junyue Cao、Ziyu Lu、Jacob Hepkema、Leopold Parts、Irina Voineagu、Souradeep Basu、Michal Zielinski、Jeff Cao、Ioannis Sarropoulos、Sarah Teichmann、Amanda Stafford、Eliseo Papa。

最后，我们感谢 Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Dimple Vijaykumar、Muinat Abdul、Chris Kwaku-Abdullahi、Kathryn Seager、Ryan Smith、Ross West 和 Gaby Pearl 在传播这项工作方面的专业贡献。