自然语言生成蛋白质与基因组设计：Pinal 论文与 Hugging Face Carbon X 模型解读

Sudo，给我造个酶

你现在显然可以直接告诉 AI 工具，你想要它们造出什么样的蛋白质。

AI 工具让设计蛋白质复杂三维结构的各种变体变得容易多了。 图片来源： Historical / Contributor

蛋白质设计工具可能正变得越来越精密，但要使用它们，你仍需对蛋白质结构有深入的理解。这可能包括把酶的作用机制了解到具体氨基酸的位置，甚至包括同样占据催化发生区域的水分子。一旦你指定了这些，工具就能围绕这个目标构建出蛋白质的其余部分。

不过，一个位于中国的大型研究合作团队决定把蛋白质设计带给大众，他们制作了一个可以接受自然语言提示、并根据你指定的功能来生成蛋白质的工具。如果以能否得到一个有功能的蛋白质作为成功标准，那么成功率可能不高。但他们最终还是能把活干成。此外，在另一项公告中，Hugging Face 宣布其现已托管一款在 DNA 层面上做类似事情的工具。

蛋白质设计领域的“氛围编程”也许已经到来——前提是你能进入一间实验室，从几十个失败设计中筛出好的那些。

聚焦功能

我们目前可用的最优秀的蛋白质设计工具，大多通过两步流程工作。首先，你指定一组约束条件，比如需要结合另一个分子，或者氨基酸需具备特定的排列方式。然后由一个 AI 工具生成能满足这些约束的蛋白质形状。完成后，另一个工具会接手，用一段特定的氨基酸序列填充该形状，以确保蛋白质折叠成与该形状匹配的适当构型。

显然，这通常要求你掌握不少技术信息。例如，如果你在设计一种催化剂，那么你不仅需要知道哪些氨基酸对化学反应的发生至关重要，还得知道它们在三维空间中的具体位置。毫不意外，这需要对蛋白质化学有相当深入的理解，并且能够以蛋白质设计工具所要求的形式表达这种理解。

问题在于，如果两位专家相互交谈，他们并不需要说得那么具体。比如，一个人说“丝氨酸蛋白酶”，另一个人就会明白这在反应机制的细节上意味着很多东西。我们在与 AI 工具交流时需要说得如此具体，是因为尽管当前这一代工具非常擅长处理氨基酸的三维排布，但对于这些三维排布所能实现的功能，它们就有点笨了。

在名为 Pinal 的新工具背后的团队的工作中，情况未必一定如此。我们拥有包含数百万条蛋白质序列的数据库，这些序列都标注了关于相应蛋白质所执行功能的说明。研究人员推断，只要经过适当的训练，应该可以直接使用这些标注中的相同术语，得到一个能输出与你所寻找的功能完全一致的序列的系统。

蛋白质加语言

Pinal 在某些层面上实际上与标准工具的工作方式颇为相似，同样遵循两步流程：先构建蛋白质的主链，然后通过单独的过程填充该主链上氨基酸的细节。但两者也存在非常显著的差异——首先就在于启动这一流程时你需要做什么。

你无需在设计产物中指定少数几个氨基酸的某些细节，只需直接告诉系统你想要什么。“第一阶段由 T2struct 处理，这是一个文本到结构的模块，可将自然语言提示词转换为结构蓝图，”该系统的开发者如此描述。T2struct 输出的也不是 3D 形状；它只是生成一个线性 token 数组，对应每个氨基酸与其最近邻之间的空间关系，并为每个关系分配一个概率。

随后这一结果被交给一个名为 SAProt-T 的系统，它结合原始文本和 T2struct 的输出来构建最终蛋白质设计中氨基酸的序列。在这里，先前生成的概率至关重要，因为 SAProt-T 会进行一次全局重新评估。据作者称，这避免了“遗漏一个可能性稍低但能容纳远优功能序列的结构”的风险。

你如何开发一个能做到这一切的系统？研究人员认为最好的办法是使用海量数据。对于每一组描述蛋白质功能的标注，他们将标注输入一个大语言模型，让它提供一段通俗语言描述，并将标注和描述一并用于训练。他们使用了来自三个不同数据库的蛋白质序列，并配以 AlphaFold 预测的结构信息；其中仅一个数据库就包含 8 亿个关键词–蛋白质配对。

值得注意的是，AlphaFold 的预测并非百分之百准确，因此如果你想生成与某个相对冷门的蛋白质相关的东西，这可能会成为问题。但许多常见蛋白质都有实际可用的结构数据，这大概能确保 AlphaFold 做出有依据的预测。

无论如何，显然有足够多的结构数据是正确的，使训练得以奏效。

功能性蛋白质

为了测试 Pinal，研究人员要求它设计四种截然不同的蛋白质：一种荧光蛋白、两种酶，以及一种参与大型多蛋白复合物的蛋白质。虽然各案例的细节略有不同，但每个案例的过程都大同小异；我们将以荧光蛋白为例。

荧光蛋白的经典例子是GFP——绿色荧光蛋白，它的发现者为此获得了诺贝尔奖。Pinal被要求生成50,000种能像GFP一样发出荧光的蛋白质。这份庞大的列表随后经过多项标准的筛选。首先，研究人员排除了任何序列看起来像已知荧光蛋白的东西。但他们保留了GFP中发现的几个关键特征：能够形成桶状结构，以及存在一个可以通过化学修饰实现荧光的关键氨基酸。

简而言之，他们希望它在整体上有点像GFP，但在具体的氨基酸序列上又不太相似。经过这样的筛选，他们得到了一个仅包含29种候选蛋白的高优先级列表，所有这些蛋白都在大肠杆菌中制造出来了。最终只有一种发出了荧光。

所有其他的例子都是类似的做法：从一个庞大的列表开始，通过计算进行缩减，然后测试几十个设计，其中只有少数能够成功。

人们很容易把这斥之为低得可怕的成功率。但要记住，那些最有可能成功的建议看上去会与已知的GFP蛋白非常相似，因此会被淘汰掉。研究人员甚至没有费心去测试那些不能形成类似GFP结构的东西是否可能起作用，因此他们可能仅凭这一点就排除了大量替代性的荧光蛋白。

不仅仅是蛋白质

上周还出现了一个非常类似但专注于DNA序列的项目。AI公司Hugging Face、中关村学院和那不勒斯“费德里科二世”大学合作推出了他们称为Carbon X的模型，这是一个可以在本地硬件上运行的开源权重模型。它基于一个名为Qwen3-14B的人类语言模型，但用DNA进行了重新训练，随后又经过了强化学习和监督微调。

重新训练（技术上称为中期训练）需要一种微妙的平衡：“低学习率可以保留英语，但让DNA处于随机水平；高学习率能学会DNA，却会遗忘英语。”但最终结果是单一模型既能“说”DNA也能说英语，并在两者之间进行翻译。因此，像大型基因组模型一样，你可以用一段DNA序列作为提示，它会尝试预测在典型基因组中可能紧随其后的序列。但你也可以用DNA和自然语言的混合内容作为提示，问它诸如“把这个G改成A会有什么后果？”这样的问题。

虽然该团队尚未发布描述该系统行为的论文，但其内部性能表明它相当出色，足以与GPT-6.1 Sol这样大型专业商业模型相媲美。不过，它也包含了一些注意事项。该系统在标注具体位置方面表现不佳，尤其是在较长的序列上。如果提示不够具体，它也容易出现幻觉。因此，使用AI工具时那些常见的注意事项在这里同样适用。

Hugging Face 指出了 Carbon X 可能比商业模型更好的两大理由，即使在商业模型通常表现略好的任务上也是如此，这两点都与 Carbon X 可以本地运行有关。第一是成本；该公司的演示视频是在 MacBook 上完成的，因此可以在相对廉价的硬件上反复运行。第二是，出于专有性或隐私原因，很多情况下人们不希望将自己的查询内容分享给商业实体。

保持平实

很容易认为这是在把生物学变得过于简单，以至于稍有知识的人都能开始制造定制蛋白质和病毒了。这并不完全准确。他们可以轻松从工具中提取序列，但随后很可能需要使用大量专业工具对这些序列进行筛选，以找出更可能具有功能的序列。然后还有测试的问题，这需要设备完善的生物学实验室和训练有素的专业人员。

生物学家显然并没有被排除在外。

而且在很多情况下，这或许能解决实验生物学家长期面临的一些问题。在后基因组时代，有许多问题最适合通过计算机来解答。但很多为此设计的工具是由生物信息学家开发的，他们并未刻意让工具易于上手。许多生物学家能理解一个相对接近英语的短语，比如“找出所有控制这个基因表达的增强子”。但知道需要哪些工具组合来回答这个问题的人要少得多，更别说如何配置它们了。

为这些生物学家提供一个无需查阅多份软件手册就能回答这些问题的工具，确实有加速研究的潜力。但可能还需要几年时间，才能明确生物学家是否认为这一功能有用。

Nature, 2025. DOI: 10.1038/s41586-026-11205-z  (关于 DOI)。

John 是 Ars Technica 的科学编辑。他拥有哥伦比亚大学生物化学学士学位，以及加州大学伯克利分校分子与细胞生物学博士学位。当他离开键盘时，往往会去骑自行车，或找一个风景优美的地方与他的登山靴交流。

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