Leash Bio 的 Ian Quigley 谈以计算速度运转的“实验室在环”

几年前我偶然发现了 Leash Bio 的 Substack，从此着迷。无论是他们的 Kaggle 竞赛表明不，我们其实并没有解决蛋白质-配体结合问题，还是他们那个疯狂的发现：知道一个分子的作者，也许就是预测它好坏所需的全部信息。他们的 Substack——或者至少是 Owl Posting1 对他们的深度剖析——应该是任何想用 AI 做化学的科学家的必读材料。

所以我非常兴奋，终于能和 Leash Bio 的 Ian Quigley 坐下来好好聊聊。Leash 专攻 DNA 编码文库（即 "DEL"），这是一种收集蛋白质与小分子之间超高通量相互作用数据的方法。2 在发现 Leash 之前，我听到的全是 DEL 用户抱怨的恐怖故事。然而，Ian 和他的伙伴们不知怎的驯服了这头野兽，提取出干净、可复现的数据，简直非常适合大规模建模。不卖关子地说，答案归结于认识论上的严谨，以及一种坚信“你必须动手去做”的坚定信念。

更精彩的还在后面！在本期节目接近尾声时，Ian 预告了他团队在录制时刚刚在玩的东西：一个供智能体进行可验证科学推理的 AI 游乐场。他们发现，过去几年收集的数据可以提供数以万计的“实验室内循环”模拟，这正是科学强化学习所需的。两个月后，它已成熟为 Minos，今天他们发布了完整的预印本、博客和开放数据集。几天后我们将发布一期闪电播客来介绍更新。敬请期待！

我们和 Ian 聊得非常尽兴，这可能是我们迄今为止最有趣的一期节目。无论你是完全的化学新手，还是 AI x Bio 领域的专家，我们认为你都会有所收获。

祝愉快！

我们聊到了：

为什么 DEL 会让每一个接触它的人都留下心理阴影，以及 Leash 如何在每个分子上放置几十个条形码，以捕捉那些结合了 DNA 而非药物本身的蛋白质。
Ian 的定律：生物学只有两条扩展之路——拍照和测序 DNA。
Kaggle 竞赛：来自一间地下室的大约 40 亿条测量数据，约 2,000 支参赛队伍，而没有人能在未见过的化学文库上跑赢随机。还有 Leash 曾为何暗中害怕共折叠技术会让他们被淘汰。
聪明的汉斯效应出现在 ChEMBL 中：模型可以从结构猜出分子出自哪位化学家，而“谁做的它”在预测活性方面与结构本身效果相当。
Hermes 仅用 Leash 自家数据训练，却在公开基准上与 Boltz 不相上下。外加 Boltz 在 PDB 中早已见过的那个 BRD4 分子。
打破口袋：在发现 Hermes 记忆的是蛋白质的“昵称”而非结合位点之后，大规模构建蛋白质突变体。
类 Lumacaftor 的苗头化合物，意外地成为错误折叠蛋白质的检测器。
智能体沙盒：让 LLM 用自然语言推理 SAR，在 100 次预算内从 650 万个分子中搜寻最佳结合物。
Recursion 帮，以及为什么其离职员工的创业公司名字都彼此押韵。
Kosuri 悖论：如果你能收集到数据，为什么还需要模型？
在一个炎症项目上，六个月内从 DEL 命中化合物推进到良好的小鼠 PKPD，以及在细胞因子靶点上选择小分子药片而非抗体的理由。
是什么阻止资金更雄厚的实验室在规模上碾压他们，以及 Ian 凭空许愿的大规模并行纯化。

互联网上公认最棒的生物博主。

一如既往，这里的秘诀是把你的问题映射到一个组合库，并用下一代测序（NGS）作为读出方法。我们在播客里深入讨论了这一点！